AG Entzündliche Orbitaerkrankungen

Identifizierung neuer Biomarker bei seltenen, isolierten orbitalen Entzündungen

In der Orbita (Augenhöhle) manifestieren sich Entzündungen entweder isoliert (Nicht spezifische Orbitale Entzündung – NSOI, Endokrine Orbitopathie ohne assoziierte Schilddrüsenerkrankung, IgG4 assoziierte orbitale Entzündung) oder als Teil einer Systemerkrankung (Morbus Basedow mit endokriner Orbitopathie, Granulomatose mit Angiitis, Sarcoidose u.a.). Die Differenzialdiagnose von seltenen, isolierten orbitalen Entzündungen ist häufig trotz Biopsie schwierig. Unser Ziel ist daher, neue Biomarker zu identifizieren, die die Differentialdiagnosen erleichtern. Mit Hilfe von vorliegenden Patientenbiopsien des Essener Orbita-Zentrums werden dazu Genexpressionsanlysen durchgeführt, um ein Set von Markergenen zu identifizieren, die zukünftig auch Therapieentscheidungen erleichtern sollen. Hierzu werden neuste molekularbiologische Technologien eingesetzt (z.B. NanoStrings). Zukünftig könnte so schneller eine Diagnose gestellt und damit früher eine individuelle Therapie begonnen werden.

Der Einfluss von Risikofaktoren auf Auftreten und Fortschreiten der Endokrinen Orbitopathie

Die Endokrine Orbitopathie (EO) ist eine entzündliche Augenerkrankung, die 5-10 mal häufiger bei Frauen auftritt. Männer hingegen entwickeln häufiger einen höheren Schweregrad der Erkrankung. Neben dem weiblichen Geschlecht ist Rauchen der stärkste Risikofaktor für die Entwicklung einer EO. Rauchenbeeinflusst den Verlauf, Schweregrad und Therapieerfolg einer EO negativ und dieser Effekt scheint bei Frauen stärker ausgeprägt zu sein als bei Männern. Es ist unbekannt, welche Mechanismen in der Orbita den geschlechtsspezifischen Unterschieden zugrunde liegen und welche Rolle Rauchen dabei spielt. Wir konnten in vorangegangenen Studien zeigen, dass Zigaretten-Rauchextrakt und eine Minderversorgung mit Sauerstoff (Hypoxie) sowie Entzündung die orbitale Fettgewebsvermehrung (Adipogenese) und die Entstehung neuer Blutgefäße (Angiogenese) fördern. Außerdem konnten wir experimentell belegen, dass der entzündliche Prozess unter Hypoxie durch ortsständige Fibroblasten im Orbitagewebe vorangetrieben wird und zur Rekrutierung von Immunzellen beitragen kann. Diese Mechanismen können damit zur Gewebeumstrukturierung in der Orbita von EO Patienten in Abhängigkeit von Geschlecht und Rauchverhalten beitragen.

Ein weiterer wichtiger Risikofaktor, der Einfluss auf die Ausprägung der EO hat, ist Stress. Während die Stressreduktion bereits ein fester Bestandteil der Therapie anderer Autoimmunerkrankungen darstellt, wird dessen Einfluss auf die EO aktuell meist völlig außer Acht gelassen. Um den Einfluss genannter Risikofaktoren auf den Beginn und das Fortschreiten der EO genauer zu bestimmen, führen wir neben Untersuchungen in EO Patienten dazu auch Studien in unserem EO Mausmodell durch.  

Seit vielen Jahren beschäftigen wir uns auch wissenschaftlich mit der Frage, zu welchen Zeitpunkten im Verlauf der Orbitopathie und der assoziierten Schilddrüsenerkrankungen es sinnvoll, ist die TSH Rezeptor Autoantikörper (TRAK) Spiegel zu bestimmen. Vor allem hohe TRAK Spiegel identifizieren Patienten mit dem Risiko einer Verschlechterung der Erkrankung. Wir konnten zeigen, dass die TRAK Messung besonders Aussagekräftig ist wenn 6-12 Monate nach Manifestation der Orbitopathie oder der Schilddrüsenerkrankungen gemessen wird. Zu Beginn der Erkrankung haben viele Patienten hohe TRAK Werte. Entscheidend ist, in welchem Ausmaß die TRAK Werte im Verlauf der Erkrankung zurückgehen.

Mit unsere großen Daten- und Biobank arbeiten wir aktuell an der Identifikation weiterer Biomarker. Dies war auch Inhalt eines EU Forschungsprojektes an dem wir teilgenommen haben: INDIGO (2014-2018)  Investigation of Novel biomarkers and Definition of the role of the microbiome In Graves’ Orbitopathy.

Übersicht über unsere Publikationen zum Thema:

Görtz et al. 2016, Hypoxia-Dependent HIF-1 Activation Impacts on Tissue Remodeling in Graves‘ Ophthalmopathy-Implications for Smoking, J Clin Endocrinol Metab, DOI: 10.1210/jc.2016-1279

Görtz et al. 2016, Pathogenic Phenotype of Adipogenesis and Hyaluronan in Orbital Fibroblasts From Female Graves‘ Orbitopathy Mouse Model, Endocrinology, DOI: 10.1210/en.2016-1304

Stöhr, M., et al., Predicting the Relapse of Hyperthyroidism in Treated Graves‘ Disease with Orbitopathy by Serial Measurements of TSH-Receptor Autoantibodies. Horm Metab Res, 2021. 53(4): p. 235-244.

Eckstein, A.K., et al., Clinical results of anti-inflammatory therapy in Graves‘ ophthalmopathy and association with thyroidal autoantibodies. Clin Endocrinol (Oxf), 2004. 61(5): p. 612-8.

Schott, M., et al., Improved prediction of relapse of Graves‘ thyrotoxicosis by combined determination of TSH receptor and thyroperoxidase antibodies. Horm Metab Res, 2007. 39(1): p. 56-61.

Schott, M., et al., Clinical value of the first automated TSH receptor autoantibody assay for the diagnosis of Graves‘ disease (GD): an international multicentre trial. Clin Endocrinol (Oxf), 2009. 71(4): p. 566-73.

Hermsen, D., et al., Technical evaluation of the first fully automated assay for the detection of TSH receptor autoantibodies. Clin Chim Acta, 2009. 401(1-2): p. 84-9.

Eckstein, A., et al., [Role of TSH receptor autoantibodies for the diagnosis of Graves‘ disease and for the prediction of the course of hyperthyroidism and ophthalmopathy. Recommendations of the Thyroid Section of the German Society of Endocrinology]. Med Klin (Munich), 2009. 104(5): p. 343-8.

Eckstein, A., et al., Clinical value of TSH receptor antibodies measurement in patients with Graves‘ orbitopathy. Pediatr Endocrinol Rev, 2010. 7 Suppl 2: p. 198-203.

Hermsen, D., et al., Reproducibility of Elecsys anti-TSHR test results in a lot-to-lot comparison. Horm Metab Res, 2010. 42(4): p. 295-7.

Eckstein, A.K., et al., Thyrotropin receptor autoantibodies are independent risk factors for Graves‘ ophthalmopathy and help to predict severity and outcome of the disease. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(9): p. 3464-70.

Eckstein, A.K., et al., Euthyroid and primarily hypothyroid patients develop milder and significantly more asymmetrical Graves ophthalmopathy. Br J Ophthalmol, 2009. 93(8): p. 1052-6.

Eckstein, A., et al., Impact of smoking on the response to treatment of thyroid associated ophthalmopathy. Br J Ophthalmol, 2003. 87(6): p. 773-6.

Die Rolle von Schilddrüsenhormonen bei der Endokrinen Orbitopathie

Bei den allermeisten Patienten geht der Endokrinen Orbitopathie (EO) eine Schilddrüsenerkrankung voraus oder tritt innerhalb von 6 Monaten zeitgleich mit der Schilddrüsenerkrankung auf. Es ist auch bekannt, dass die EO schwerer verläuft, wenn die Schilddrüsenfunktion nicht oder nur schwer kontrolliert werden kann. Dennoch wurde bisher der Einfluss von Schilddrüsenhormonen auf den Verlauf der EO kaum untersucht. Von klinischer Seite ist es aber dringend notwendig, den Zusammenhang zwischen Schilddrüsenhormonen und Verlauf der EO zu untersuchen, um auch in dieser Hinsicht die Behandlung der Patienten zu optimieren. Aktuell untersuchen wir an unserem EO Mausmodell den Einfluss der Schilddrüsenhormonspiegel (Hyperthyreose, Euthyreose, Hypothyreose) auf Verlauf und Ausprägung der EO. Dabei werden die wichtigsten Schilddrüsenrezeptoren-vermittelten Signalwege untersucht

Entwicklung neuer Therapieoptionen zur Behandlung der Endokrinen Orbitopathie

Bis zum heutigen Tag gibt es keine zugelassene zielgerichtete Therapie zur Behandlung der Endokrinen Orbitopathie (EO). In der akuten Phase der Erkrankung ist das derzeitige Behandlungsziel eine Abschwächung der Entzündungsreaktion durch eine Hemmung oder Modulation des Immunsystems und in der inaktiven Phase der Defektheilung ist das Behandlungsziel durch chirurgische Maßnahmen die Defekte zu beheben.

Daher ist es von höchster Wichtigkeit, neue Angriffspunkte für Therapien zu identifizieren und neuartige Wirkstoffe zu entwickeln. Dabei verfolgen wir mehrere Ziele: Zum einen die Autoimmunreaktion zu stoppen. Hier konnte das bioaktive Sphingolipid Sphingosin-1-Phosphat (S1P) als wichtiger Bestandteil eines entzündlichen Circulus vitiosus identifiziert werden. Darauf aufbauend konnten wir im Tiermodell zeigen, dass der S1P-Rezeptor-Modulator Fingolimod den Ausbruch der EO verhindern, bzw. nach Ausbruch der EO diese eindämmen kann. Eine Wirksamkeitsstudie in EO Patienten steht noch aus. Ein weiteres Ziel ist es die direkte Wirkung der TSH Rezeptor Autoantikörper zu unterbrechen bzw. die Autoantikörperproduktion zu verhindern.  Von verschiedenen Kooperationspartnern wurden Wirkstoffe mit unterschiedlichen Ansatzpunkten entwickelt, die von uns auf ihre Wirksamkeit im Tiermodell getestet und dadurch weiterentwickelt und optimiert werden, um sie später in klinischen Studien zu testen.

Übersicht über unsere Publikationen zum Thema:

Plöhn et al. 2019, Fingolimod Improves the Outcome of Experimental Graves‘ Disease and Associated Orbitopathy by Modulating the Autoimmune Response to the Thyroid-Stimulating Hormone Receptor, Thyroid, DOI: 10.1089/thy.2018.0754  

Plöhn et al. 2018, CD40 Enhances Sphingolipids in Orbital Fibroblasts: Potential Role of Sphingosine-1-Phosphate in Inflammatory T-Cell Migration in Graves‘ Orbitopathy, IOVS, DOI: 10.1167/iovs.18-25466

Marcinkowski, P., et al., A New Highly Thyrotropin Receptor-Selective Small-Molecule Antagonist with Potential for the Treatment of Graves‘ Orbitopathy. Thyroid, 2019. 29(1): p. 111-123.

Krause, G., A. Eckstein, and R. Schülein, Modulating TSH Receptor Signaling for Therapeutic Benefit. Eur Thyroid J, 2020.